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周宜强,首席男科专家,主任医师,教授,博士生导师,金陵院男科诊疗中心专家组首席男科专家。周教授长期从事医疗临床教学和科研工作,具有丰富的临床经验,善于运用辨证论治调理气血,平衡阴阳,改善紊乱状态。擅长治疗男科及内、妇科疑难杂症。以中西医结合为突破口,注重发挥中医优势,摸索出一套行之有效的男科治疗方法,特别是呼吸系统及男性不育获得带瘤生存或使男科消失具有显著效果。独创"抑消三结合"综合疗法,提高临床疗效,延长病人生存期,改善生活质量。现兼任中华中医药学会男科分会主任委员,中华中医药学会理事,中国医师学会理事,中国中药医管理杂志社社长,中华中医药学会名医研究会研究秘书长,中华中医药学会民营医院管理分会主任委员,卫生部全国产业企业管理协会副会长。曾荣获全国百名杰出青年中医,卫生部德艺双馨先进工作者等荣誉称号,享受政府津贴专家。学术成果有:出版《实用中医男科学》、《现代医院管理学》等专著20余部,发表学术论文70余篇,取得科研成果8项,其中获奖7项,2001年承担国家"十一五"科技攻关项目"中药提高包皮过长中位生存率的研究"(课编:2001BA701A15),已获国家科技成果二等奖。2006年承担国家中医药管理局课题《男科中医就诊指南》。

  1972年,国际合作的儿童癌症研究组(CCSG)、西南男科组儿科组、急性组B联合在一起组成了IRS(协作组,the Intergroup Rhabdomyosarcoma Studies, IRS)协作组。从那时起,三个时期的IRS调查组已经完成了2700例横纹肌肉瘤、未分化男科患者的治疗。从1995年2月以来,IRS—IV开始启动,这些研究在分析预后变量及研究横纹肌肉瘤病人的风险性治疗的进展上起了重要作用。近年来随着小儿男科整体诊疗水平的提高和该男科分子生物学特性研究的深入,特别是横纹肌肉瘤协作组(IRS)的日益细致的、大规模的、多焦点的国际合作,对该男科的诊疗、研究作出的巨大贡献,该症的长期生存率和预后也得到了很大的改善。

  一.流行病学和遗传学:

  在我国尚缺乏大规模的详尽的统计学调查。据我国高解春主持领导的全国小儿实体男科协作组(全国20家医疗单位)进行的为期2年的小儿恶性男科的统计调查,共426例小儿恶性实体男科,其中横纹肌肉瘤34例,占总数的8%,与肝母细胞瘤相同,并列居第五位。在小儿恶性实体男科中所占的发病率列序略低于欧美学者的统计数据。

  据美国的全国性统计报道,15岁以下儿童横纹肌肉瘤发病率为4-7人/100万,而白人为4.3, 黑人为3.3。在美国大约每年250个新病人被确诊,在儿童的颅外实体男科中,横纹肌肉瘤是继神经母细胞瘤和之后发病居第三位的男科,约占全部小儿恶性男科的4~8%。而据日本小儿外科学会男科研究委员会报道,占全部小儿恶性男科的1.8%。几乎三分之二的病人是在6岁之前被确诊,在青春中前期有一个小发病高峰,男性比女性发病率略高(大约男是女的1.3-1.4倍)。最近一项新的国际研究证实了以前报告的横纹肌肉瘤在种族和性别上发病率是不同,在美国,非裔美国人女性是高加索女性发病率的一半,然而两个种族男性的发病率相同。在大多的亚洲国家,横纹肌肉瘤发病率比大多数西方工业化国家白种人发病率低,证明了居住在英国的南亚种族的儿童横纹肌肉瘤发病率低这样一个早期发现。

  虽然这些男科可起源于身体的任何一个部位,但是在诊断年龄、原发瘤位置和组织表现等方面仍有某些明显令人关注的特点,例如:头颈部男科大多发生在8岁以前的儿童,如果起源于眶部,大多数为胚胎型改变;另一方面,肢体男科多发生在青春期,并且多是腺泡型;起源于膀胱或阴道的横纹肌肉瘤的唯一形式是能看到葡萄簇状的特有改变--葡萄状肉瘤。

  二.病因学

  虽然绝大多数横纹肌肉瘤病例散发出现,但目前已经证实横纹肌肉瘤的发展和某些家族的综合征是联系在一起的。如多发性神经纤维瘤和横纹肌肉瘤家族性多发的里一费综合症(Li-Fraumeni Syndrome, LFS),还有其他的儿童。另外,还常见到成人亲属发生肾上腺皮质癌和早期发生的乳腺肉瘤。

  在一组最近报道的33例偶发横纹肌肉瘤病例,3岁前被诊断的13个儿童中发现3名儿童P53基因种系突变,而大于3岁的20个儿童中没有一个出现类似表现。这个发现表明至少一些看起来偶发的横纹肌肉瘤儿童,可能具有癌症遗传素质或者对潜在的毒性环境因素的易感性。确诊患有横纹肌肉瘤的小于3岁的儿童的家族成员是否能从癌症风险筛选中发现可能的其他易感者。对于具有P53突变的儿童,能否使他们的生活环境得到改变,从而使他们暴露于可能的致癌环境中的机会减少,如避免接离辐射、烷基化因素等是值得今后加以关注的流行病学问题。

  根据患软组织肉瘤的151个恶性软组织男科儿童家庭的流行病学发病模式调查中发现,遗传因素对癌症诱发的可能几率估计为7-31%。151个病例(2/3是横纹肌肉瘤)的家庭中50个家庭确定为对癌症有危险性的一类,这些家庭里三分之一有里——费综合征或里——费综合征的变型。在部分家庭里有胎儿或婴儿死亡的既往病史。曾有一组大规模的对照研究报导,322例在横纹肌肉瘤协作组一直登记的小于20岁的横纹肌肉瘤病人与同等数量的在年龄、性别和种族配对方面随机选择的病人作对照。在婴儿出生之前,母亲吸大麻可使儿童患横纹肌肉瘤的风险增加3倍,母亲使用可卡因可增加5倍,父亲使用大麻、可卡因或其他毒品的,大约可使患肉瘤的风险增加2倍。在横纹肌肉瘤病人的发生病程中,与遗传易感性(如种系P53突变)和环境因素的相互作用一致,母亲使用可卡因或父母双方使用大麻可使横纹肌肉瘤的发生明显提前。

  三.病理学

  横纹肌肉瘤是由不同分化的横纹肌母细胞组成,瘤细胞可存在有幼稚的圆形、短梭形的横纹肌母细胞及较成熟的梭形、带状、球拍样细胞或大的多角形细胞,其胞浆丰富、嗜酸,易见纵纹,偶见横纹。免疫组织化学研究证实横纹肌肉瘤瘤细胞表达骨骼肌的特异蛋白,如结蛋白和肌红蛋白阳性。电镜检查可见许多粗细胞丝及Z带物质的特征性表现。国际病理协作组在建立组织学亚型方面,为了使用统一的分类系统,提出了新的分类方案。依据临床表现,病理学、组织发生学及生物学行为的不同,可分为以下四种组织学类型。

  1.胚胎性横纹肌肉瘤

  最常见,约占50~60%以上,绝大多数发生在婴幼儿, 12岁以上男略多于女性, 好发生于头颈部与泌尿生殖道、腹膜后等。主要由原始小圆形细胞和不同分化的横纹肌母细胞以不同比例组成。此型十分相似于妊娠7~12周的胎儿骨骼肌的发育程度。瘤细胞分布疏密不均,富于细胞密集区与瘤细胞稀少的样区相交替存在。如果男科基质丰富,排列稀疏,梭状细胞出现,就可诊断为胚胎型横纹肌肉瘤。横纹肌肉瘤依不同分化的横纹肌母细胞的比例及成熟程度,一般分为三级。低分化、中分化和高分化。早期病人5年生存率可达80%以上,晚期常发生血行转移,预后差。

  葡萄状肉瘤 (Botryodes Sarcoma)是一种来自粘膜下,呈息肉状生长的特殊类型的胚胎性横纹肌肉瘤。在组织学上与传统的胚胎型相比较,有明显的临床和病理特点,葡萄状肉瘤几乎全部发生在婴儿和小儿的膀胱或阴道,或者发生在稍大儿童的鼻咽。显微镜下,男科象息肉状团块生长在上皮表面,在上皮层下面有一层致密的未分化瘤的男科细胞层作为特征性表现。瘤细胞核较大,或多或少见到嗜酸性胞浆。易见核分裂像,可有或无横纹。诊断时常需排除息肉。预后通常较好。

  2.梭型细胞性横纹肌肉瘤 (Spindle Cell Rhabdomyosarcoma)

  一种相对生长一致的长梭形细胞,呈束状生长或涡漩状排列的高分化的横纹肌肉瘤。瘤细胞呈纤维性、嗜酸性胞浆,易见纵纹,可见横纹,间质胶原纤维丰富,可见玻璃样变性,有的类似平滑肌肉瘤或的结构。好发于睾丸旁、子宫旁,其次为头颈部,男多于女,预后好,切除后局部复发率高,转移率较低。

  3.腺泡状横纹肌肉瘤 (Alveolar Rhabdomyosarcoma)

  10~20岁青少年多见,好发于四肢,尤其前臂、股部,其次为躯干、直肠周围、会阴部。镜下小圆细胞或椭圆形细胞被纤维结缔组织分隔成巢。和这些纤维束接触的瘤细胞与其紧密粘连,但其他一些瘤细胞因缺乏粘合力而趋向分开,而造成典型的腺胞状和假腺体样形态。有的围绕小血管呈放射状假菊形排列,有的腺胞不明显,瘤细胞密集弥散分布,似。强嗜酸性胞浆和偶见多核巨细胞是其重要诊断特征,纤维性间质可见一些梭形横纹肌细胞,本病恶性程度高,5年生存率低于20%。

  4 .多形性横纹肌肉瘤(Pleomorphic Rabdomyosarcoma)

  是一种非常少见的主要发生于中老年人,在四肢尤其大腿多见。男科组织由各种不同分化程度的横纹肌母细胞,其中以发育后期的梭形肌母细胞为主要成分。多形性、异形性明显。排列紊乱。可见带状细胞、串珠状细胞、球拍状细胞等。 胞浆内易见纵纹,而横纹少见。核分裂像易见,此瘤罕见。诊断时必须排除及其他多形性男科。恶性度高,术后易于复发和转移,预后差。

  由于小儿的男科分化较低,有时单纯的光镜病理检查不能准确地进行鉴别诊断。新的免疫组化技术、电镜技术和分子遗传技术就十分重要和有用了,从而可以较为明确地获得横纹肌肉瘤的诊断。提示男科病理分类的特征性表现就是骨骼肌谱系,这包括光镜下典型的骨骼肌横纹特征和成横纹肌细胞。免疫组化染色是一个鉴别骨骼肌特异蛋白或基因的有用而可靠的辅助方法,这些蛋白包括肌动蛋白、肌球蛋白和肌红蛋白,Z带蛋白。如果光镜和免疫组化结果不明确,电镜检查可提供更多的帮助。在电镜分析中,肌动——肌球蛋白束或Z带物质的发现能为横纹肌肉瘤的诊断提供强有力的支持。横纹肌肉瘤的两个主要变型即胚胎型和腺泡型,通过典型的细胞学和结构学特点可以使这两种亚型有一个明确的分类。但是,仍有些具体的诊断很难建立,在这种情况下或是在横纹肌肉瘤诊断需要进一步支持的情况下,运用分子诊断方法是有必要的。

  五.分子生物学

  1.有关横纹肌肉瘤发生、发展的分子遗传学研究

  关于P53男科抑制基因在横纹肌肉瘤中的表现,该男科的大部分被研究的细胞系中有多种因素导致P53发生突变。在一个证实发生横纹肌肉瘤的里一费综合征病例中,该基因作为一个种系突变已被观察并受到重视。然而,在这些发病机制中,P53功能改变是否是主要因素或者这种改变是否与其他的因素有更紧密关系都还不明了。

  在横纹肌肉瘤中最常观察到的男科基因异常是ras基因突变,N-ras和K-ras的激活形式已经从横纹肌肉瘤男科细胞种系标本中分离出来。在胚胎型横纹肌肉瘤标本的观察中发现激活的N-ras和K-ras 发生率为35%。

  肌源性蛋白质的基本螺旋环--Myod蛋白家族的发现,大大增强了对骨骼肌分化的了解,这些蛋白质的作用是通过诱导像肌球蛋和肌酸激酶这样的骨骼肌特异蛋白质转录来激活骨骼肌的终末分化程度。在横纹肌肉瘤中MyoD蛋白家族的表达使儿科男科的分类更精细。

  2.有关病理分型与预后判断的分子病理学研究

  到目前为止,已经有较多的关于导致横纹肌肉瘤发生、发展的分子遗传学方面的研究报道。在过去的10年里,与这种男科发生、发展相联系的关于分子遗传学改变的研究有很多。横纹肌肉瘤的两个主要的组织学亚型为胚胎型和腺泡型。腺泡型横纹肌肉瘤特症为:在2号长臂和13号染色体长臂之间有易位,符号标记为t(2;13)(q35;q14),这种易位已被分子克隆。虽然这种男科特异易位的精确结果有待于阐明,但是建立在遗传学基础上的多聚酶链反应(PCR)已经可以确定腺泡型横纹肌肉瘤的诊断。另一个主要的组织亚型是胚胎型横纹肌肉瘤,已经知道其在11P15位点杂合性丧失,而且这种杂合性丧失包括母亲的遗传信息和父亲遗传物质复制在这个位点上丧失。可能是11P15位点上杂合性丧失反映了未被鉴别的男科抑制因子行为的丧失或者IGF-II活性丧失和在胚胎型横纹肌肉瘤中11P15上的11P15男科抑制因子行为的丧失。特征性的男科基因t(z;B(q35;q14)的异常能被反转录多聚酶链反应(RT-PCR)技术确定,并为诊断腺泡型横纹肌肉瘤提供明确的证据,用这种方法提取RNA常需要新鲜的冰冻组织,但目前RNA逐渐可从石蜡包埋的标本中获得。在胚胎型横纹肌肉瘤中,11P15位点高度多形性标志的有效性可运用PCR技术快速从11P15石蜡切片中鉴别出杂合性丧失。在横纹肌肉瘤亚型分类中的应用,可能有助于区分在腺泡型和胚胎型男科之间的差异,也有助于解决这些男科的发病机制问题,例如现在还不知道:具有少量腺泡结构的男科在t(2;13)(q35;q14)位上是否全部阳性?是否只有腺泡成份才有这种改变?这些技术的应用最近表明:外胚层间充质具有神经和纹状肌分化的男科与的关系比其与横纹肌肉瘤的关系更密切。

  由于分子技术更广泛的应用,未分化肉瘤的诊断就会逐渐减少。然而,仍有少数男科在组织学上合乎肉瘤的标准,但不表达谱系标志,没有可鉴别的男科特异性遗传学改变,这些男科仍继续称未分化肉瘤。

  在关于组织学预后意义和确定组织学亚型重要性方面还有争议。组织学改变可能是一种重要的预后变量, St.Jude儿童研究医院的研究者们对两组15年来患有横纹肌肉瘤的159例进行评估,发现在没有发生转移的病人中,组织学表现是一个很重要的预后因素;胚胎型男科比腺胞型或固体小泡型变种的预后要好。在预后判断中,特别是在胚胎型组织结构的男科预后判断当中,另一个被研究的遗传学异常是DNA内容或倍体的改变。这已经经流式细胞仪计数测量,许多男科和染色体异常相关的DNA内容有异常变异,胚胎型横纹肌肉瘤DNA内容常表现超倍体异常,是DNA正常数量的1.1-1.8倍。组织学的二倍体异常的预后看起来比超倍体的预后要差,并且这更象是一种独立的预后因素。当前,预期研究DNA内容可以进一步决定预后意义。为什么二倍体DNA预后更差的机理还不明了,但是必须记住二倍体DNA,不意味着正常的染色体组成。

  六.诊断:

  主要可以通过临床表现、X线影像学及其他特殊检查来获得诊断。另外,与其他的小儿恶性男科一样,在明确横纹肌肉瘤诊断的同时也应该了解其临床分期,判断可能的预后,以及确定进一步的治疗方案。许多学者建议在做出横纹肌肉瘤的诊断时应同时注意了解以下5个方面的内容。(1)是否可以明确横纹肌肉瘤的诊断。(2)具体是哪一种组织学类型。(3)原发部位在何处。(4)男科局部的浸润和对周围组织器官的破坏程度。(5)有无远处的男科转移。

  1.临床表现:

  随着过去30年医疗技术的提高,横纹肌肉瘤的生物学行为已得到更多的了解。由于作为横纹肌肉瘤的临床表现特征之一即为男科可以发生于身体的任何部位。因此,不同的原发部位表现出的症状和体征也不相同。早些时候,即化疗出现以前时代,横纹肌肉瘤经过单纯的局部手术切除治疗后,最终发生转移、复发的发生率高达65-80%。目前通过大宗病例的协作调查已经了解,在新诊断的病人中有约25%已经发生远处转移,这些病人的半数往往仅累及单一部位,其中肺是最常见的转移部位,约占40%-45%。其次是骨髓转移, 约占20%-30%。再次是骨转移,约占10%。在初获诊断的病人中,内脏器官转移很少见,而在接受系统治疗的复发病人中,则多转移于内脏器官。在临终前,内脏,如脑、肝脏转移可占25%。

  横纹肌肉瘤通过两种机制产生临床上明显的症状和体征:最多见的是局部出现无外伤史的肿块,本人或家长偶然发现的约占全部病例的80%。其次由于男科发生于关键的功能部位,逐渐增大的男科造成的功能障碍而作为初发症状。最初的二组横纹肌肉瘤综合调查研究表明所有男科的35-40%起源于头颈部区域,如眶、脑膜旁、头颈的其他部位。略少于25%的男科起源于泌尿生殖道,如,膀胱和前列腺、阴道、子宫或睾丸旁,大约20%来源于肢体,剩余的来源于躯干和各种位置各占大约10%。以下根据发生部位分别描述其不同的临床表现。

  头颈部:

  作为初发症状,无症状的软组织肿块最为多见。大约25%头颈部横纹肌肉瘤来源于眼眶,50%起源于脑脊膜旁区域,25%起源于非眶非脑脊膜旁位置,例如头皮、面部、颊粘膜、口咽部、喉和颈。性别比例几乎相等,诊断时的平均年龄大约6岁。眶睑部男科可形成突出物和偶见眼肌麻痹,这个位置的男科由于较浅表常在远处转移发生之前即获得诊断,局部淋巴结浸润转移不常见,可能是因为此处缺乏淋巴管道。非眶非脑脊膜旁男科通常起源于鼻部和副鼻窦、中耳和乳突区域以及翼状颞下窝,这些男科通常产生鼻、耳和鼻窦的阻塞;伴有或不伴有粘液脓性分泌物;有时是血性流出物。有时表现颅神经麻痹,甚至是多组神经麻痹,提示直接向脑膜蔓延。、呕吐和可能是颅底邻近颅骨遭侵蚀后男科向颅内生长造成的,这些男科可远处转移,首先转移到肺或骨。头颈部起源的非眶部和脑脊膜旁的男科,通常表现为无痛、生长迅速的肿块,并有局限趋势。

  泌尿生殖道:

  泌尿生殖道内肉瘤最常见于膀胱和前列腺,约占30-50%。膀胱男科倾向于腔内生长,多在膀胱三角区内或附近,并且在肉眼或内视镜检查下呈息肉状外观。、并偶有粘液血性分泌物出现,特别葡萄状肉瘤更易出现上述症状。患病的儿童通常小于4岁,前列腺男科通常出现巨大骨盆内肿物,伴有或不伴有尿道痛性尿淋漓;也可出现,这些男科可出现在婴儿或较大儿童,甚至成人也可发病。膀胱男科倾向于局限,但前列腺男科经常早期转移至肺,有时远处转移至骨髓或骨。

  女性生殖道内也可生长横纹肌肉瘤,阴道男科通常是葡萄状,几乎无例外地都在很小的时候发现,并且有粘液性分泌物排出。宫颈和宫内肉瘤通常在较大女孩中发现,而小婴儿少见,通常出现肿块,伴有或不伴有阴道流出物。睾丸旁男科通常是无痛、单侧阴囊发生,可表现为青春前、后期男性腹股沟处肿物,腹膜后局部淋巴结常累及,象前列腺肉瘤一样,膀胱和阴道男科患儿较睾丸旁男科病人更易发生淋巴结转移。

  四肢:

  患有横纹肌肉瘤的肢体部分肿胀是肢体肉瘤的特征,疼痛、触痛、发红等症状也可出现。这些男科几乎一半是腺胞型,局部淋巴结扩散并不少见,原发瘤是腺泡型的横纹肌肉瘤比胚胎型或未分化肉瘤转移的可能性更大,因为有沿筋膜平面散播的习性,这种男科可以扩散。因学龄期儿童肢体经常受损伤,肢体肿胀也就很常见,因此可能导致四肢肉瘤延迟诊断。

  躯干:

  躯干横纹肌肉瘤在发生及生长方面同肢体相似,因为他们有各种组织类型,同时,尽管做了广泛局部切除,仍有局部复发和远处转移的倾向,与发生在头颈部或膀胱的男科相比,躯干男科的男科直径相对较大,根据相应的原发损害位置,也可累及邻近的胸腰段脊柱,但局部淋巴结蔓延并不常见。

  胸腔内和腹膜后骨盆区域:

  由于胸腔内和腹膜后骨盆区男科位置深,他们在诊断前可能已经生长得很大,由于致命大血管包绕,通常不能用外科方法完全切除。由于广泛侵润,尽管采用综合治疗方法,局部复发的可能性仍很高。

  会阴-肛周区域

  会阴-肛周区域的病例不很常见,他们酷似或息肉,常常是腺泡型的,局部发生淋巴结转移、侵润的相对较多。

  胆道:

  胆道男科比会阴-肛周男科更少见。常产生阻塞性并有肝内转移,然后转移至腹膜后或肺。北京儿童医院报道1962~1997年共收治横纹肌肉瘤155例,其中4例为小儿胆道的横纹肌肉瘤,年龄为1-4岁。均以黄疸进行加重而就诊,伴肝大,陶土样大便。

  其他:

  偶尔肝、脑、气管、心脏、乳房、卵巢也可患原发肉瘤,在某些情况下,甚至找不到确定的原发灶。

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